希少難治性心筋症の病態をヒトiPS細胞由来分化心筋細胞により解明

Phenotypic Recapitulation and Correction of Desmoglein-2-deficient Cardiomyopathy using Human Induced Pluripotent Stem Cell-derived Cardiomyocyte
Hum Mol Genet. 2021 May 5:ddab127. doi: 10.1093/hmg/ddab127. Online ahead of print.

https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddab127/6265028

拡張型心筋症は、左心室収縮力の低下と左心室の拡大を生じる指定難病のひとつです。拡張型心筋症の原因は極めて多様であり、内科治療の効果がなく、若くして重症化する症例が存在し、画一的な診断や治療方針は限界を迎えています。急速に重症化する原因やメカニズムは依然明らかではなく、拡張型心筋症の克服のためには、個々の重症例に対する新たなアプローチが必要です。
今回我々は、若くして原因不明の拡張型心筋症と診断され重い心不全に至った症例に対して、遺伝子解析、心筋病理解析を行い、本症例の病因がデスモグレイン2の欠損であることを見出しました。デスモグレイン2は細胞と細胞をつなぐ介在板に存在するタンパク質のひとつで、不整脈源性右室心筋症の原因として知られていますが、これまでにデスモグレイン2が完全に欠損することにより重症心不全に至った症例は世界でも報告がありません。本症例からiPS細胞を樹立し、樹立したiPS細胞から分化させた心筋細胞や、三次元組織化させた心筋細胞を用いて、不整脈や心筋収縮力の低下を再現しました。さらに、ゲノム編集技術を用いて変異を元に修復した心筋細胞では、これら不整脈や収縮力の低下が回復すること、アデノ随伴ウイルスを用いて失われた遺伝子を補充すると、収縮力の低下が回復することを見出しました。
現在、日本では心臓移植希望登録者数は900名を超え、その多くを拡張型心筋症が占めています。本研究成果は、原因不明と診断される拡張型心筋症のなかにデスモグレイン2欠損心筋症が存在することを明らかとし、iPS細胞由来分化心筋細胞を用いて、その病態と遺伝子補充の治療概念を実証しました。今後の拡張型心筋症に対する精密医療の実現に寄与すると考えられます。