循環器脂質・動脈硬化研究グループ

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グループ概要

我々、循環器脂質・動脈硬化研究室は、大阪大学第2内科(分子制御内科)の研究室として発足し、脂質代謝異常などから発症する動脈硬化性疾患・循環器疾患に対する成因研究や治療法の開発を中心に研究を行ってまいりました。興味のある方はいつでもご連絡下さい。

研究目的および内容

研究目的

我々の研究室では脂質代謝異常をはじめとして動脈硬化、循環器疾患に至るまで一連の病態進展に対する様々なアプローチを行い動脈硬化性疾患の撲滅に努めています。様々な脂質代謝、脂肪組織代謝、血管壁代謝を相互に有機的に結合して、循環器病の基盤となる動脈硬化に関する基礎研究・臨床研究を発展させたいと考えています。

研究内容

私共の循環器脂質・動脈硬化研究グループは粥状動脈硬化症の分子機構を解明し、治療法の開発を行うため、リポ蛋白代謝、血管壁代謝、脂肪細胞機能という観点から基礎・臨床研究を行っています。

  1. HDL代謝とHDL機能の解析
    私共はHDLのレベルだけではなく、機能が重要であるということを世界に先駆けて提唱してきましたが、最近ではそれが世界のHDL研究の潮流となっています。HDLは多くの機能を持っていますが、私共は様々な病態や治療によるHDL機能の変化やHDLのProteomics・Lipidomicsを行い、解析しています。
  2. 動脈硬化惹起性を有するリポ蛋白異常(食後高脂血症、高レムナント血症、家族性高コレステロール血症)の病態解明
    動脈硬化惹起性と考えられる食後高脂血症の発症機構や治療介入の有効性のメカニズムを検討し、その臨床マーカーであるアポB-48濃度の測定系を開発しました。脂質代謝異常・メタボリックシンドローム・CKDでアポB-48濃度は上昇し、頸動脈IMTや冠動脈疾患など動脈硬化とアポB-48濃度が強く相関することを発見しており、この分子の各疾患に於ける臨床的意義の解明、アポB-48含有カイロミクロンレムナントの単離とその性状・生物活性の解明を行っています。
  3. プログラニュリン(PGRN)の生理的意義の検討
    HDL結合蛋白PGRNを発見し、生理的意義をPGRN欠損マウスで解析しており、まずPGRN欠損により、動脈硬化が促進されることを見出し、報告いたしました。現在、その他の表現型についての解析を鋭意行っています。
  4. Hypo E/SR-BI-KOマウスの解析と応用
    Paigen食負荷により早期に心筋梗塞・虚血性心不全を来すモデルのHypo E/SR-BI-KOマウスを用いて、冠動脈、心筋組織の解析を行い、虚血性心筋症の発症機構の解析や種々の薬剤の効果の検討を行っています。
  5. 臨床研究(詳細はリンク先参照)

    ・家族性高コレステロール血症の全国的予後調査(FAME)

    ・プロブコールを用いた虚血性心疾患二次予防の日中韓の国際共同二次予防研究
     (PROSPECTIVE)

    ・CETP欠損症による高HDL血症の意義に関する秋田県での調査研究(INFINITY)

    ・DPP4阻害薬の脂質代謝への影響の研究(GLORIA)

    ・脂質異常症治療患者さんの予後追跡調査(JAS cohort study)

    ・厚生労働省原発性高脂血症研究班による原発性高脂血症(家族性高コレステロール血症・
     III型高脂血症・高カイロミクロン血症)患者さんの予後追跡調査(PROLIPID study)

    ・重症家族性高コレステロール血症患者に対する同種(他家)幹細胞移植療法の第1相試験
     (AMED再生医療実用化研究事業)

メンバー紹介

  • 山下静也(S54卒、大阪大学大学院医学系研究科 総合地域医療学寄附講座 特任教授)
  • 西田 誠
    (S62卒、大阪大学保健センター・大阪大学大学院医学系研究科循環器内科(兼任) 准教授)
  • 小関正博
    (H8卒、大阪大学保健センター・大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学(兼任) 助教)
  • 大濱 透
    (H9卒、大阪大学大学院歯学研究科・大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学(兼任) 助教)
  • 増田大作(H11卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 特任助教)
  • 西良雅己(H15卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 大学院生)
  • 岡田健志(H18卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 大学院生)
  • 劉 静一(H18卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 大学院生)
  • 松田 響(H21卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 大学院生)
  • 朱 頴竑(H22卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 大学院生)
  • 冠野昂太郎(H22卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 大学院生)
  • 小林卓哉(H17卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 特任研究員)
  • 嵯峨礼美(H17卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 特任研究員)
  • 常 久洋(H27卒、大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 研究生)
  • 朝治真澄(大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 技術補佐員)
  • 小澤京子(大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学 秘書)

主要論文

  • Oku H et al. Adiponectin deficiency suppresses ABCA1 expression and ApoA-I synthesis in the liver.
    FEBS Lett. 2007 ;581(26):5029-33.
  • Tsubakio-Yamamoto K et al. Adiponectin prevents atherosclerosis by increasing cholesterol efflux from macrophages.
    Biochem Biophys Res Commun. 2008;375(3):390-4.
  • Yamashita S et al. Where are we with probucol: a new life for an old drug?
    Atherosclerosis.2009;207(1):16-23.
  • Masuda D et al. Chylomicron remnants are increased in the postprandial state in CD36 deficiency.
    J Lipid Res. 2009;50(5):999-1011.
  • Sandoval JC et al. Fenofibrate reduces postprandial hypertriglyceridemia in CD36 knockout mice.
    J Atheroscler Thromb. 2010;17(6):610-8.
  • Okura H et al. HDL/apolipoprotein A-I binds to macrophage-derived progranulin and suppresses its conversion into proinflammatory granulins.
    J Atheroscler Thromb. 2010;17(6):568-77.
  • Nakatani K et al. Serum apolipoprotein B-48 levels are correlated with carotid intima-media thickness in subjects with normal serum triglyceride levels.
    Atherosclerosis. 2011;218(1):226-32.
  • Saga A et al. HMG-CoA reductase inhibitor augments the serum total cholesterol-lowering effect of human adipose tissue-derived multilineage progenitor cells in hyperlipidemic homozygous Watanabe rabbits.
    Biochem Biophys Res Commun. 2011;412(1):50-4.
  • Tsubakio-Yamamoto K et al. Serum adiponectin level is correlated with the size of HDL and LDL particles determined by high performance liquid chromatography.
    Metabolism. 2012;61(12):1763-70.
  • Masuda D et al. Correlation of fasting serum apolipoprotein B-48 with coronary artery disease prevalence.
    Eur J Clin Invest. 2012 ;42(9):992-9.
  • Hu M et al. Liver fat reduction with niacin is influenced by DGAT-2 polymorphisms in hypertriglyceridemic patients.
    J Lipid Res. 2012;53(4):802-9.
  • Hanada H et al. Establishment of chemiluminescence enzyme immunoassay for apolipoprotein B-48 and its clinical applications for evaluation of impaired chylomicron remnant metabolism.
    Clin Chim Acta. 2012;413(1-2):160-5.
  • Yuasa-Kawase M et al. Apolipoprotein B-48 to triglyceride ratio is a novel and useful marker for detection of type III hyperlipidemia after antihyperlipidemic intervention.
    J Atheroscler Thromb. 2012;19(9):862-71.
  • Inagaki M et al. Effect of probucol on antioxidant properties of HDL in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia.
    J Atheroscler Thromb. 2012;19(7):643-56.
  • Yuasa-Kawase M et al. Patients with CD36 deficiency are associated with enhanced atherosclerotic cardiovascular diseases.
    J Atheroscler Thromb. 2012;19(3):263-75.
  • Kawase R et al. Deletion of progranulin exacerbates atherosclerosis in ApoE knockout mice.
    Cardiovasc Res. 2013;100(1):125-33.
  • Luquain-Costaz C et al. Bis(monoacylglycero)phosphate accumulation in macrophages induces intracellular cholesterol redistribution, attenuates liver-X receptor/ATP-Binding cassette transporter A1/ATP-binding cassette transporter G1 pathway, and impairs cholesterol efflux.
    Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(8):1803-11.
  • Koska J et al. The effect of intensive glucose lowering on lipoprotein particle profiles and inflammatory markers in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT).
    Diabetes Care. 2013;36(8):2408-14.
  • Nakaoka H et al. Establishment of a novel murine model of ischemic cardiomyopathy with multiple diffuse coronary lesions.
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  • Watts GF et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation.
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  • Arai H et al. Impact of the integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia.
    J Atheroscler Thromb. 2014;21(4):366-7.
  • Masuda D et al. Reference interval for the apolipoprotein B-48 concentration in healthy Japanese individuals.
    J Atheroscler Thromb. 2014;21(6):618-27.
  • Watts GF et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation.
    J Clin Lipidol. 2014 Mar-Apr;8(2):148-72.
  • Hirayama A et al. Effects of evolocumab (AMG 145), a monoclonal antibody to PCSK9, in hypercholesterolemic, statin-treated Japanese patients at high cardiovascular risk–primary results from the phase 2 YUKAWA study.
    Circ J. 2014;78(5):1073-82.
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    Eur J Prev Cardiol. 2014 Apr 28.
  • Kuroda M et al. Lipoprotein subfractions highly associated with renal damage in familial lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency.
    Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Aug;34(8):1756-62.
  • Okubo M et al. Serum apolipoprotein B-48 concentration is associated with a reduced estimated glomerular filtration rate and increased proteinuria.
    J Atheroscler Thromb. 2014;21(9):974-82.
  • Watts GF et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation: executive summary.
    J Atheroscler Thromb. 2014;21(4):368-74.
  • Edahiro R et al. Association of lifestyle-related factors with circadian onset patterns of acute myocardial infarction: a prospective observational study in Japan BMJ Open 4(6):e005067, 2014
  • Fujitani M et al. CD36, but not GPR120, is required for efficient fatty acid utilization during endurance exercise.
    Biosci Biotechnol Biochem. 2014;78(11):1871-8.
  • Harada M et al. Temporal expression of growth factors triggered by epiregulin regulates inflammation development.
    J Immunol. 2015 ;194(3):1039-46
  • Nakanishi K et al. Smoking associates with visceral fat accumulation especially in women.
    Circ J. 2014;78(5):1259-63
  • Miao Hu et al. Effect of extended-release niacin/laropiprant combination on plasma adiponectin and insulin resistance in Chinese patients with dyslipidaemia
    Dis Markers. 2015;2015:154014
  • Yamashita S et al. Cholesterol absorption inhibutor ezetimibe :risk-benefits and role in treating dyslipidemias
    Dyslipidemias.465-481,2015
  • Miao Hu et al. Effects of phenotypic and genotypic factors on the lipid responses to niacin in Chinese patients With Dyslipidemia
    Medicine. Vol.94:(20),1-9,2015
  • Yamashita S et al. Did we abandon probucol too soon?
    Curr Opin Lipidol. 2015 ;26(4):304-16
  • Nakanishi K et al. Klotho-related molecules upregulated by smoking habit in apparently men:A aross-sectional study
    Sci Rep. 2015 ;5:14230
  • Shinhye Lee et al. Expression of CD36 by olfactory receptor cells and its abundance on the epithelial surface in mice
    PLoS One. 2015 ;10(7):e0133412
  • Shinhye Lee et al. A role of CD36 in the perception of an oxidised phospholipid species in mice
    Biomed Res. 2015;36(5):303-11
  • Nakatani K et al. Myocardial energy provision is preserved by increased utilization of glucose and ketone bodies in CD36 knockout mice
    Metabolism 64(9):1165-1174, 2015
  • Yamashita S et al. Rationale and design of the PROSPECTIVE Trial: Probucol trial for secondary prevention of atherosclerotic events in patients with prior coronary heart disease
    J Atheroscler Thromb, in press
  • Noguchi T et al. Progranulin plays crucial roles in preserving bone mass by inhibiting TNF-α-induced osteoclastogenesis and promoting osteoblastic differentiation in mice.
    Biochem Biophys Res Commun 465(3):638-643, 2015
  • Ohama T et al. Methods for studying the function of progranulin in atherosclerosis using both knockout mice models and in vitro studies
    Methods in Molecular Biology in press
  • Kawada N et al. Gender differences in the relationship between blood pressure and body mass index during adolescence.
    Obes Res Clin Pract. 2015 ;9(2):141-51

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