病態分子探索グループ

病態分子探索グループver4 1

ヒト疾患臨床検体を次世代技術で解析し診療に活かすべく、疾患関連遺伝子変異や心臓特異的な生理活性を有する分子を同定し、さらにその相互作用蛋白を探索します。生体イメージングや、標的蛋白の化合物マルチスクリーニング系も独自に構築し、分子マーカー探索、疾患ゲノム創薬研究を行っています。

病態分子探索グループver4 (ポンチ絵)

グループ概要

私たちは、臨床に残る疑問を解決するため、最新の基礎研究技術を駆使して、生物学的意義や生理機能活性を有しながらヒト疾患原因となっている分子、および遺伝子変異を同定し、その相互作用蛋白をヒントに心臓・血管に特異的な現象を読み解き、独自の迅速生体機能解析系や化合物スクリーニング系を用いて、創薬開発、分子マーカー探索を行っています。基礎的知見からヒト疾患への臨床応用を目指した研究です。各人が興味を持つ疾患に取り組めるため個々の分子標的は異なります。とはいえ同じ循環器疾患であり、理念と戦略は皆で共有し効率の良い研究の実施が可能です。「如何に小さな生化学的事実であっても必ず生命現象に反映される。だから候補となる分子は生体構成の機能単位である蛋白レベルで解析することが重要である。得られた生命科学の真実は必ず臨床に還元される」と考え、一致団結して各テーマに取り組んでおります。

研究目的および内容

  1. 難治性遺伝性心筋症・不整脈の疾患ゲノム解析による未知なる分子機序解明と創薬開発研究
    「次世代ゲノムシーケンサーを用いた遺伝難病の原因究明、治療法開発プロジェクト」について、国内ゲノム解析拠点として、心筋症から不整脈まで難病原因遺伝子のゲノム解析にとどまらず、病態解明、相互作用蛋白同定、生体機能解析、そして診断マーカーや創薬開発研究を行っています。(2016年日循臨床YIA(山田))

  2. 心筋エネルギー代謝・ATP産生の制御機構・心不全および心筋虚血の病態機序解明
    心不全や心筋虚血の病態における心筋細胞のエネルギー利用は殆ど未解明です。酸化的リン酸化を担う複合体の生化学的解析から、虚血、心不全の診断治療に応用できる分子探索と蛋白機能解析、構造解析、in vivo live imagingなど独自の技術開発に取り組んでいます。(2013年日循YIA最優秀(木岡)、2015年日循基礎YIA最優秀(林))

  3. 心臓エピゲノム制御機構と心不全の可逆・不可逆性の分子機序の解明
    不全心筋の可逆性を規定する分子、心臓特異性(心筋細胞らしさ)を制御する分子、心筋細胞の非分裂性を規定する分子を探索しています。BNP胎児性遺伝子に関してはエピゲノム分子制御の観点から行い、ヒト重症心不全における病理指標開発の臨床研究に至るまで、幅広くアプローチしています。(2013年日本心不全YIA最優秀(松岡)、2014年日循YIA臨床部門最優秀(神﨑)、2016年日循基礎YIA(増村)

メンバー紹介

【メンバー】
朝野仁裕(講師)
木岡秀隆(助教)
山田憲明(大学院生)
宮下洋平(大学院生)
四宮春輝(大学院生)
伯井秀行(大学院生)
多久和綾子
(医化学・特任研究員)
川上知紗
(大学院生(修士課程))

【連携研究者】
高島成二(医化学・教授)
肥後修一朗(循内・助教)
神﨑万智子(国際循環器内科学・特任研究員)
塚本 蔵(医化学・助教)
新谷泰範(医化学・助教)
加藤久和
(医化学・特任研究員)
増村雄喜(特任研究員)

主要論文

  1. Kanzaki M, et al. A Development of Nucleic Chromatin Measurements as a New Prognostic Marker for Severe Chronic Heart Failure. PLOS ONE. 2016. in press.
  2. Yan Y, et al. Augmented AMPK activity inhibits cell migration by phosphorylating the novel substrate Pdlim5. Nat Commun. 2015.
  3. Hayashi T, et al. Higd1a is a positive regulator of cytochrome c oxidase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015.
  4. Kioka A, et al. Evaluation of intra-mitochondrial ATP levels identifies G0/G1 switch gene 2 as a positive regulator of oxidative phosphorylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014.
  5. Matsuoka K, et al. Noninvasive and quantitative live imaging reveals a potential stress-responsive enhancer in the failing heart. FASEB J. 2014.
  6. Shintani Y, et al. TLR9 mediates cellular protection by modulating energy metabolism in cardiomyocytes and neurons. Proc Natl Acad Sci U S A.2013.
  7. Nakano A, et al. AMPK controls the speed of microtubule polymerization and directional cell migration through CLIP-170 phosphorylation. Nature Cell Biology. 2010.
  8. Higo S, et al. Isoform-specific intermolecular disulfide bond formation of heterochromatin protein 1 (HP1). J Biol Chem. 2010.
  9. Seguchi O, et al. A cardiac myosin light chain kinase regulates sarcomere assembly in the vertebrate heart. J Clin Invest. 2007.
  10. Shintani Y, et al. Glycosaminoglycan modification of neuropilin-1 modulates VEGFR2 signaling. EMBO J. 2006.
  11. Asano Y, et al. Lamr1 functional retroposon causes right ventricular dysplasia in mice. Nature Genetics. 2004.
  12. Takashima S, et al. Heparin-binding EGF-like growth factor and ErbB signaling is essential for heart function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003.
  13. Yamazaki S, et al. Mice with defects in HB-EGF ectodomain shedding show severe developmental abnormalities. J Cell Biol. 2003.
  14. Takashima S, et al. Targeting of both mouse neuropilin-1 and neuropilin-2 genes severely impairs developmental yolk sac and embryonic angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002.
  15. Asakura M, et al. Cardiac hypertrophy is inhibited by antagonism of ADAM12 processing of HB-EGF: Metalloproteinase inhibitors as a new therapy. Nature Medicine 2002.
  16. Soker S, Takashima S, et al. Neuropilin-1 is expressed by endothelial and tumor cells as an isoform- specific receptor for vascular endothelial growth factor. Cell 1998.

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