心血管再生グループ

グループ概要

当グループでは、iPS細胞などの細胞ソースから、組織工学・発生工学的手法を駆使して生体心筋に匹敵する心筋組織の再生を行い、心臓再生治療の可能性を探究するとともに、疾患特異的iPS由来心筋細胞を用い、難治性心疾患の発症・病態進展メカニズム解明および創薬に利用可能な評価プラットフォーム構築を行っています。

また、心疾患モデル動物を作成し、交感神経リモデリング、線維化、老化、代謝制御等に関わる分子群に焦点をあて、病態メカニズムの解明と新規治療法開発に向けた研究をおこなっています。

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研究目的および内容

研究目的

難治性心疾患等の病態解明、新規治療法創出および創薬等に利用可能な基盤技術の開発を目的とし、従来の疾患モデル動物に加え、iPS細胞をはじめとする幹細胞からの分化誘導により得られた心筋や神経等の興奮性組織の特性を評価する技術を開発し、新規生理活性物質の探索および評価に向けた技術開発を行なう。

研究内容

  1. 循環器領域における創薬に向けた研究:
    疾患特異的iPS細胞や病態モデル動物を用い、心疾患発症メカニズムの解明を行うとともに、創薬に向けた機能・形態評価プラットフォームをハイスループットスクリーニングシステムや精密アッセイ系を用いて構築しています。(「心疾患の病態を培養皿上で再現する」
  2. 循環器領域の再生治療に向けた研究:
    多能性幹細胞(iPS細胞、ES細胞)をはじめとする種々の細胞ソースから得られた心筋細胞をベースに、組織工学的手法により3次元組織の構築を行い、生体心に匹敵する再生心筋組織の構築を目指しています。(「バイオ人工心臓、バイオペースメーカの構築」
    さらに、致死性不整脈等の病態モデル動物に、再生心筋組織のin vivo移植を行い心疾患の再生治療に向けた研究を行っています。
  3. 心疾患の病態解明および新規治療法創出に向けた研究:
    心筋梗塞、タコツボ心筋症、完全房室ブロックなどの心疾患モデル動物を用い、特に交感神経リモデリング、線維化、老化、代謝制御等に関わる分子群に焦点をあて、心筋の傷害ストレスに対する受容と細胞内シグナル、機能応答の分子メカニズムを明らかにします。さらに、細胞レベルでのストレス応答が、細胞間相互作用を介した組織機能や遠隔臓器との機能的連関に及ぼす作用と機序を解析し、個体の恒常性維持や疾患発症のメカニズムを解明しています。形態解析のために、3次元イメージング技術を積極的に取り入れています。

メンバー紹介

【特任准教授(常勤)】
李 鍾國
【招へい教授】
日高京子(北九州市立大学 基盤教育センター教授)
Tobias OPTHOF(University Medical School Utrecht)
【特任研究員(常勤)】
日野綾
【研究生】
酒井 拓
【大学院生】
藏本勇希
中西浩之
巴山里木
李 俊
安武秀記
増山 潔
【技術補佐員】
小倉元気
【協力教員】
横山光樹(大阪大学 循環器内科/スポーツ医学 特任助教)

主要論文

  1. Yoshida A, Lee JK, Tomoyama S, Miwa K, Shirakawa K, Hamanaka S, Yamaguchi T, Nakauchi H, Miyagawa S, Sawa Y, Komuro I, Sakata Y. In vitro platform of allogeneic stem cell-derived cardiomyocyte transplantation for cardiac conduction defects. Europace 2018 (in press)
  2. Yokoyama T, Lee JK, Miwa K, Opthof T, Tomoyama S, Nakanishi H, Yoshida A, Yasui H, Iida T, Miyagawa S, Okabe S, Sawa Y, Sakata Y, Komuro I. Quantification of sympathetic hyperinnervation and denervation after myocardial infarction by three-dimensional assessment of the cardiac sympathetic network in cleared transparent murine hearts. PLoS One. 12(7):e0182072. 2017
  3. Iseoka H, Miyagawa S, Fukushima S, Saito A, Masuda S, Yajima S, Ito E, Sougawa N, Takeda M, Harada A, Lee JK, Sawa Y. Pivotal role of non-cardiomyocytes in electromechanical and therapeutic potential of induced pluripotent stem cell-derived engineered cardiac tissue. Tissue Eng Part A. 2017 
  4. Higo T, Naito AT, Sumida T, Shibamoto M, Okada K, Nomura S, Nakagawa S, Yamaguchi T, Sakai T, Hashimoto A, Kuramoto Y, Ito M, Hikoso S, Akazawa H, Lee JK, Shiojima I, McKinnon PJ, Sakata Y, Komuro I. DNA single-strand break-induced DNA damage response causes heart failure. Nat Commun. 8:15104. 2017
  5. Wang Q, Oka T, Yamagami K, Lee JK, Akazawa H, Naito AT, Yasui T, Ishizu T, Nakaoka Y, Sakata Y, Komuro I. An EP4 receptor agonist inhibits cardiac fibrosis through activation of PKA signaling in hypertrophied heart. Int Heart J. 58(1):107-114. 2017
  6. Nakagawa A, Naito AT, Sumida T, Nomura S, Shibamoto M, Higo T, Okada K, Sakai T, Hashimoto A, Kuramoto Y, Oka T, Lee JK, Harada M, Ueda K, Shiojima I, Limbourg FP, Adams RH, Noda T, Sakata Y, Akazawa H, Komuro I. Activation of endothelial β-catenin signaling induces heart failure. Sci Rep. 6:25009. 2016
  7. Takanari H, Miwa K, Fu X, Nakai J, Ito A, Ino K, Honda H, Tonomura W, Konishi S, Opthof T, van der Heyden MA, Kodama I, Lee JK. A new in vitro co-culture model using magnetic force-based nanotechnology. J Cell Physiol. 231(10):2249-56. 2016
  8. Takanari H, Miwa K, Fu X, Nakai J, Ito A, Ino K, Honda H, Tonomura W, Konishi S, Opthof T, van der Heyden MA, Kodama I, Lee JK. A new in vitro co-culture model using magnetic force-based nanotechnology. J Cell Physiol. 231(10):2249-56. 2016
  9. Yabumoto C, Akazawa H, Yamamoto R, Yano M, Kudo-Sakamoto Y, Sumida T, Kamo T, Yagi H, Shimizu Y, Saga-Kamo A, Naito AT, Oka T, Lee JK, Suzuki J, Sakata Y, Uejima E, Komuro I. Angiotensin II receptor blockade promotes repair of skeletal muscle through down-regulation of aging-promoting C1q expression. Sci Rep. 25(5)14453. 2015
  10. Espulgar W, Aoki W, Ikeuchi T, Mita D, Saito M, Lee JK, Tamiya E. Centrifugal microfluidic platform for single-cell level cardiomyocyte-based drug profiling and screening. Lab Chip. 15(17)3572-80. 2015
  11. Ikeuchi T, Espulgar W, Shimizu E, Saito M, Lee JK, Dou X, Yamaguchi Y, Tamiya E. Optical microscopy imaging for the diagnosis of the pharmacological reaction of mouse embryonic stem cell-derived cardiomyocytes(mESC-CMs). Analyst 140(19)6500-7. 2015
  12. Yano M, Akazawa H, Oka T, Yabumoto C, Kudo-Sakamoto Y, Kamo T, Shimizu Y, Yagi H, Naito AT, Lee JK, Suzuki J, Sakata Y, Komuro I. Monocyte-derived extracellular Nampt-dependent biosynthesis of NAD(+)
    protects the heart against pressure overload. Sci Rep. 2015 Nov 2;5:15857.
  13. Hashimoto A, Naito AT, Lee JK, Kitazume-Taneike R, Ito M, Yamaguchi T, Nakata R, Sumida T, Okada K, Nakagawa A, Higo T, Kuramoto Y, Sakai T, Tominaga K, Okinaga T, Kogaki S, Ozono K, Miyagawa S, Sawa Y, Sakata Y, Morita H, Umezawa A, Komuro I. Generation of Induced Pluripotent Stem Cells From Patients With Duchenne Muscular Dystrophy and Their Induction to Cardiomyocytes. Int Heart J. 2016 Jan 19;57(1):112-7.
  14. Yamagami K, Oka T, Wang Q, Ishizu T, Lee JK, Miwa K, Akazawa H, Naito AT, Sakata Y, Komuro I. Pirfenidone Exhibits Cardioprotective Effects by Regulating Myocardial Fibrosis and Vascular Permeability in Pressure Overloaded Hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015 Jun 8: ajpheart.00137.2015.
  15. Okada K, Naito A.T., Higo T, Nakagawa A, Shibamoto M, Sakai T, Hashimoto A, Kuramoto Y, Sumida T, Nomura S, Ito M, Yamaguchi T, Oka T, Akazawa H, Lee JK, Morimoto S, Sakata Y, Shiojima I, Komuro I. Wnt/b-catenin signaling contributes to skeletal myopathy in heart failure via direct interaction with forkhead box o. Circ Heart Fail. 2015;8:799-808.
  16. Sumida T, Naito A.T., Nomura S, Nakagawa A, Higo T, Hashimoto A, Okada K, Sakai T, Ito M, Yamaguchi T, Oka T, Akazawa H, Lee JK, Minamino T, Offermanns S, Noda T, Botto M, Kobayashi Y, Morita H, Manabe I, Nagai T, Shiojima I, Komuro I. Complement C1q-induced activation of b-catenin signalling causes hypertensive arterial remodeling. Nature Communications. 2015 (DOI: 10.1038/ncomms7241)
  17. Kawamura T, Miyagawa S, Fukushima S, Yoshida A, Kashiyama N, Kawamura A, Ito E, Saito A, Maeda A, Eguchi H, Toda K, Lee JK, Miyagawa S, Sawa Y. N-glycans: phenotypic homology and structural differences between myocardial cells and induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. PLoS One. 2014 Oct 30;9(10):e111064.
  18. Yasui H, Lee JK, Yoshida A, Yokoyama T, Nakanishi H, Miwa K, Naito AT, Oka T, Akazawa H, Nakai J, Miyagawa S, Sawa Y, Sakata Y, Komuro I. Excitation propagation in three-dimensional engineered hearts using decellularized extracellular matrix. Biomaterials. 2014;35(27):7839-50.
  19. Miwa K, Lee J, Takagishi Y, Opthof T, Fu X, Hirabayashi M, Watabe K, Jimbo J, Kodama I, Komuro I. Axon guidance of sympathetic neurons to cardiomyocytes by glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). PLoS ONE. 2013:8(7):e65202
  20. Naito AT, Sumida T, Nomura S, Liu ML, Higo T, Nakagawa A, Okada K, Sakai T, Hashimoto A, Hara Y, Shimizu I, Zhu W, Toko H, Katada A, Akazawa H, Oka T, Lee JK, Minamino T, Nagai T, Walsh K, Kikuchi A, Matsumoto M, Botto M, Shiojima I, Komuro I. Complement C1q activates canonical Wnt signaling and promotes aging-related phenotypes. Cell. 2012 149(6):1298-313.

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